多肽化學(xué)已經(jīng)走過(guò)了一百多年的光輝歷程，1902年，Emil Fischer首先開(kāi)始關(guān)注多肽合成，由于當(dāng)時(shí)在多肽合成方面的知識(shí)太少，進(jìn)展也相當(dāng)緩慢當(dāng)時(shí)合成采用了苯甲酰，乙酰保護(hù)，脫去相當(dāng)困難，而且容易導(dǎo)致肽 鏈斷裂。直到1932年，Max Bergmann等人開(kāi)始使用芐氧羰基（Z）來(lái)保護(hù)α-氨基，該保護(hù)基可以在催化氫化或氫溴酸的條件下定量脫除，多肽合成才開(kāi)始有了一定的發(fā)展。到了20 世紀(jì)50年代，隨著越來(lái)越多的生物活性多肽的發(fā)現(xiàn)，大大推動(dòng)了有機(jī)化學(xué)家們對(duì)多肽合成方法以及保護(hù)基的研究，因此這一階段的研究成果也非常豐富，人們合成 了大量的生物活性多肽，包括催產(chǎn)素（oxytocin），胰島素等，同時(shí)在多肽合成方法以及氨基酸保護(hù)基上面也取得了不少成績(jī)，這為后來(lái)的固相合成方法的 出現(xiàn)也提供了實(shí)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。也就是這個(gè)階段，F(xiàn)red Sanger發(fā)明了氨基酸序列測(cè)定方法，并為此獲得了1958年的Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。還是他后來(lái)發(fā)明了DNA序列檢測(cè)方法，并于1980年再次獲得了 Nobel化學(xué)獎(jiǎng)，成為到目前為止唯一獲得兩次Nobel化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法（SPPS），這個(gè)在 多肽化學(xué)上具有里程碑意義的合成方法，一出來(lái)，就由于其合成方便，迅速，現(xiàn)在已經(jīng)成為多肽合成的首選方法，隨后的發(fā)展也證明了該方法不僅僅是一種合成方 法，而且也帶來(lái)了有機(jī)合成上的一次革命，并成為了一支獨(dú)立的學(xué)科，固相有機(jī)合成（SPOS）。當(dāng)然，Merrifield也因此榮獲了1984年的 Nobel化學(xué)獎(jiǎng)。也正是Merrifield，他經(jīng)過(guò)了反復(fù)的篩選，最終屏棄了芐氧羰基（Z）在固相上的使用，首先將叔丁氧羰基（BOC）用于保護(hù)α- 氨基并在固相多肽合成上使用，其可以在酸性條件下定量的脫除，反應(yīng)也非常迅速，在30min就可以反應(yīng)完全。由于叔丁氧羰基（BOC）方法中，氨基酸側(cè)鏈 的保護(hù)基團(tuán)大多基于芐基（Bzl），因此也稱為BOC-Bzl策略。同時(shí)，Merrifield在20世紀(jì)60年代末發(fā)明了第一臺(tái)全自動(dòng)多肽合成儀，并首 次合成生物蛋白酶，核糖核酸酶（124個(gè)氨基酸）。隨后的多肽化學(xué)研究主要集中在固相合成樹(shù)脂，多肽縮合試劑，氨基酸保護(hù)基的研究。1972，Lou Carpino 首先將9-芴甲氧羰基（FMOC）用于保護(hù)α-氨基，其在堿性條件下可以迅速脫除，10min就可以反應(yīng)完全，而且由于其反應(yīng)條件溫和，迅速得到廣泛使 用，到了20世紀(jì)80年代取代了叔丁氧羰基（BOC），成為了固相多肽合成中的首選合成方法。該方法中氨基酸的側(cè)鏈大多基于叔丁基（But），因此，也稱 為FMOC-But策略。同時(shí)，在多肽合成樹(shù)脂，縮合試劑以及氨基酸保護(hù)，包括合成環(huán)肽的氨基酸正交保護(hù)上也取得了豐碩的成果。
進(jìn)入21世紀(jì)，隨著蛋白質(zhì)組學(xué)的研究深入，對(duì)于多肽化學(xué)的要求不僅僅是合成方法，而更多的集中在多肽標(biāo)記與修飾方法，以及蛋白結(jié)構(gòu)與功能模擬多肽的合成以及長(zhǎng)肽或蛋白合成。