1.丙肝
丙肝，是丙型病毒性肝炎（hepatitis C）的簡稱，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis Cvirus，HCV）感染引起的病毒性肝炎。該病毒有顯著異源性和高度可變性，并且隱匿性強(qiáng)，感染者初期沒有癥狀或者輕微癥狀，易被忽視，但會(huì)逐步惡化為肝硬化和肝癌。據(jù)報(bào)道，感染HCV20年后，肝硬化的發(fā)生率將近10~15%。丙肝是一種全球性的疾?。簱?jù)估計(jì)全球累積有1.7億人感染丙肝病毒，每年有70萬人死于丙肝相關(guān)的疾病，因此丙肝也被稱為“沉默的殺手”。
丙肝一度被認(rèn)為是一座無法被攻克的堅(jiān)固堡壘，最多只能對(duì)其有緩解作用。但在科學(xué)家們的不懈努力下，2013年獲批上市的索非布韋（Sofosbuvir），能徹底治愈丙肝。
2.索非布韋的誕生歷程
（1）丙肝藥物細(xì)胞系的發(fā)展
1964年，美國病毒學(xué)家哈維·阿爾特（Harvey Alter）確認(rèn)一種未知病毒會(huì)導(dǎo)致“非甲型非乙型”的慢性肝炎，即為丙型肝炎病毒。
1989年，經(jīng)過多年的努力后，英國科學(xué)家邁克爾·霍頓(Michael Houghton)和他的同事們測出了丙肝病毒的基因序列，這種RNA病毒的基因組大約有9500個(gè)核苷酸，編碼了約10種蛋白。但這個(gè)看似并不復(fù)雜的病毒卻很難在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下復(fù)制。RNA的分子克隆技術(shù)曾一度給了科學(xué)家們信心，然而在細(xì)胞中注入乙肝病毒的RNA，病毒并未在細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)自我復(fù)制。
1997年，美國科學(xué)家查爾斯·萊斯（Charles Rice）教授在《Science》刊登了他的突破性進(jìn)展。萊斯教授認(rèn)為丙肝病毒是一種容易發(fā)生變異的病毒，正是因?yàn)樗耐蛔冏孯NA的性質(zhì)難以預(yù)測。于是萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出來的丙肝病毒RNA，找到了這些病毒的共有序列。將這些共有的RNA序列注入到猩猩體內(nèi)后，成功感染了乙肝。雖然這些RNA能在猩猩體內(nèi)自我復(fù)制，但是在離體細(xì)胞中的復(fù)制效率依舊低下，無法找到能被丙肝病毒穩(wěn)定復(fù)制的細(xì)胞系。
1999年，在萊斯教授研究的基礎(chǔ)之上，德國科學(xué)家拉爾夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）教授對(duì)丙肝病毒的“共有序列”進(jìn)行了刪減，只保留病毒復(fù)制所需的最少信息，精簡后的RNA有更高的復(fù)制效率。巴滕施拉格教授還在這段經(jīng)精簡的RNA序列上加上一段G418抗性基因，找到了首個(gè)能讓丙肝病毒進(jìn)行高效復(fù)制的細(xì)胞系。2000年，萊斯教授的團(tuán)隊(duì)也獨(dú)立開發(fā)出全新的細(xì)胞系。有了細(xì)胞系，便是有了能篩選丙肝藥物的工具。
2020年，鑒于哈維·阿爾特、查爾斯·賴斯以及邁克爾·霍頓在丙型肝炎病毒方面所做出的貢獻(xiàn)，三位科學(xué)家共享了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
（2）索非布韋的開發(fā)
2005年，邁克爾·索非亞（Michael Sofia）博士從百時(shí)美施貴寶離職，加入了Pharmasset。當(dāng)時(shí)的Pharmasset僅有十多名員工，研發(fā)資金有限，設(shè)備緊缺，實(shí)驗(yàn)室條件簡陋。索非亞博士剛加入公司時(shí)，Pharmasset正在研發(fā)代號(hào)為PSI-6130的丙肝新藥。
PSI-6130是一種能靶向丙肝病毒RNA聚合酶的核苷類似物，通過抑制病毒RNA的合成來治療丙肝。PSI-6130在體外細(xì)胞中有優(yōu)良的抗病毒效果，且不產(chǎn)生耐藥性。但是PSI-6130容易發(fā)生降解，僅有很少的部分能夠進(jìn)入人體發(fā)揮抗病毒作用。
索非亞博士探索了核苷類似物起作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)直接抑制病毒RNA聚合酶的是PSI-6130等核苷類似物的代謝產(chǎn)物，其他沒有活性的代謝物稀釋了有效成分，影響了治療效果。于是索非亞博士構(gòu)想開發(fā)一種有效成分的前體藥物，提高藥效。
于是，他們開發(fā)了代號(hào)為PSI-7851的藥物。臨床前試驗(yàn)中展現(xiàn)出巨大的潛力。然而，盡管PSI-7851具有良好的治療效果，卻無法對(duì)其合成步驟進(jìn)行有效控制，導(dǎo)致含有大量異構(gòu)體，存在安全風(fēng)險(xiǎn)。
他們利用新的合成方法，規(guī)避舊工藝的問題，PSI-7851的異構(gòu)體之一、代號(hào)為PSI-7977的新藥誕生了。合成過程被嚴(yán)格控制，不存在結(jié)構(gòu)方面的問題。參考索非亞博士的姓氏Sofia，PSI-7977被命名為sofosbuvir，即索非布韋。
在II期臨床試驗(yàn)中，索非布韋與利巴韋林聯(lián)合用藥12周后，對(duì)丙肝2型與3型患者的治愈率可達(dá)到100%，并且既沒有嚴(yán)重的副作用，又很難產(chǎn)生耐藥性。這是首個(gè)無需干擾素，就能高效治愈丙肝的治療方案。
2013年，這個(gè)聯(lián)合給藥的方案被FDA批準(zhǔn)上市。
3.索非布韋的上市
2011年，索非布韋剛進(jìn)入Ⅲ期臨床，Pharmasset公司整體凈虧損卻累積高達(dá)9千多萬美元，被吉利德(Gilead)以104億美元收購。2013年，索非布韋被美國FDA 批準(zhǔn)上市，在全球展開了丙肝剿滅戰(zhàn)，徹底治愈了數(shù)以萬計(jì)的患者。
2014年，又推出副作用更小、治愈率更高的升極版本Harvoni（夏帆寧）。夏帆寧是含90mg來迪派韋和400mg索非布韋（也有叫索磷布韋的）組成的復(fù)方產(chǎn)品。
手握神藥的吉利德似乎缺乏菩薩心腸，為期12周的治療被定價(jià)為8-9萬美元。于是該藥物系列僅在2015年就為吉利德貢獻(xiàn)了高達(dá)191億美元的天價(jià)收入。吉利德的英文名私下里也被人由Gilead涂改為Greed，以嘲諷這公司的貪婪無度。此后三年半的時(shí)間內(nèi)，吉利德的股價(jià)從20美元飆升至120美元，公司一躍成為了全球的十大藥企業(yè)之一。
但是，在索非布韋上市后，默沙東卻對(duì)吉利德提起了訴訟，認(rèn)為Sovaldi 和 Harvoni對(duì)其收購的Idenix制藥公司存在專利侵權(quán)，稱這些丙肝藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是基于自己公司的專利而開發(fā)的，要求獲賠20 億美元的專利使用費(fèi)。
最終法院裁決吉利德2億美元的賠償金?？墒羌聟s掌握了其他證據(jù)，證明默沙東原來負(fù)責(zé)這項(xiàng)專利的律師菲利普·杜雷特向法院作偽證，法官判定吉利德完全不用支付默沙東任何專利使用費(fèi)，2億美元的天價(jià)謊言費(fèi)也被收錄進(jìn)了美國的司法歷史。
2016年，吉利德推出療效更強(qiáng)的吉三代Epclusa（丙通沙，含400 mg索非布韋和 100 mg維帕他韋）； 2017年又推出吉四代Vosevi（沃士韋，含40 0 mg索非布韋、100 mg維帕他韋和100 mg伏西瑞韋）。但人無千日好花無百日紅，2018年，吉利德整個(gè)丙肝系列藥品的總銷售額萎縮至只有37億美元，僅占三年前的20%。
丙肝系列藥物銷售額嚴(yán)重縮水的原因有兩個(gè)：
一是不再獨(dú)占市場。四代藥品不再是可治愈丙肝的唯一神藥。2017年，艾伯維也推出了丙肝新藥Mavyret（艾諾全，含格卡瑞韋100 mg和哌侖他韋40 mg），它的療效不弱于吉利德的所有藥品，且將治療周期由12周縮短至8周，治療費(fèi)用定價(jià)也僅為2.6萬美元。
二是市場需求減小。四代藥品都是可以治愈乙肝的，隨著大量患者治療周期的結(jié)束，市場對(duì)丙肝藥物的需求逐漸降低，且因患者的減少引起新增感染人數(shù)的減少，如此惡性循環(huán)導(dǎo)致市場嚴(yán)重萎縮。
總而言之，任何一種藥物，如果它能將一種傳染疾病徹底治愈，那么，它從問世的天起就走上了自己挖掘的消亡之路，而且消亡的速度與其療效成正比。這對(duì)研發(fā)企業(yè)來說或許是一種損失，但對(duì)整個(gè)人類健康安全來說，是一種巨大的貢獻(xiàn)。