維生素D是一種親脂性類固醇衍生物，為一種激素的前體，屬于脂溶性維生素，負(fù)責(zé)增加腸道對(duì)鈣、鎂和磷酸鹽的吸收，還有其他多種生物效應(yīng)。對(duì)人類而言，維生素D中最重要的化合物是維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（又稱為膽鈣化醇）。維生素D對(duì)在鈣元素的體內(nèi)平衡和代謝中具有重要作用，可用以預(yù)防佝僂病和“成人骨軟化癥”，與鈣質(zhì)合用可以預(yù)防出現(xiàn)常見(jiàn)于老年人群的骨質(zhì)疏松癥。此外，維生素D對(duì)于神經(jīng)肌肉功能、炎癥都有功效，同時(shí)還影響許多基因的表達(dá)和翻譯，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。
維生素D的主要天然來(lái)源是通過(guò)日光照射后在皮膚表皮的下層的化學(xué)反應(yīng)生成膽鈣化固醇（特別是UVB輻射），而維生素D3需由紫外線照射后，由7-脫氫膽固醇經(jīng)光照進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)變而成，動(dòng)物皮膚細(xì)胞中含有7-脫氫膽固醇，因此多曬太陽(yáng)是獲取維生素D的簡(jiǎn)易方法。人類一天只需暴露在陽(yáng)光下10分鐘，自身即可合成足夠的維生素D3。
兩種形式的維生素D都要經(jīng)過(guò)兩次羥化作用，形成活性代謝物1,25-二羥基維生素D（1,25(OH)2D），當(dāng)特指從維生素D3合成時(shí)，稱為鈣三醇（1,25(OH)2D3）。第一次羥化作用發(fā)生在肝臟，由CYP2R1編碼的D-25-羥化酶將維生素D3轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3（鈣化醇或25（OH）D3）。在DBP的幫助下，25-羥基維生素D3循環(huán)進(jìn)入腎小管，由CYP27B編碼的25-羥基維生素D-1 α-羥化酶進(jìn)行第二次羥化，產(chǎn)生1,25-二羥基維生素D3（1,25(OH)2D3）。這一反應(yīng)被游離鈣、無(wú)機(jī)磷酸鹽和最終產(chǎn)品（1,25(OH)2D）所抑制，而被甲狀旁腺激素（PTH）所刺激，PTH是25-羥維生素D-1 α-羥化酶的調(diào)節(jié)劑。圖1顯示了1,25-二羥基維生素D2和1,25-二羥基維生素D3的合成途徑。1,25(OH)2D負(fù)責(zé)鈣的腸道運(yùn)輸、腎臟鈣的吸收、骨骼的形成和維持、胰島素的分泌和血壓調(diào)節(jié)。為了啟動(dòng)這些生物過(guò)程，1,25(OH)2D與其高親和力的維生素D受體（VDR）結(jié)合，VDR是一個(gè)配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，它與視黃醇X受體（RXR）復(fù)合形成一個(gè)異源二聚體，導(dǎo)致維生素D反應(yīng)元件識(shí)別和與這些生物過(guò)程相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。
在腸道中，hetereodimer復(fù)合物的結(jié)合調(diào)節(jié)了鈣結(jié)合蛋白calbindin的轉(zhuǎn)錄，該蛋白協(xié)助鈣穿過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到血液中。1,25(OH)2D輔助調(diào)節(jié)calbindin的表達(dá)似乎可以控制分泌胰島素細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)鈣通量。1,25(OH)2D對(duì)成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的維持也至關(guān)重要。在成骨細(xì)胞中，異體二聚體誘導(dǎo)受體激活劑NF-κΒ配體（RANKL）的表達(dá)。RANKL與RANK受體的結(jié)合釋放出一個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致分化和破骨細(xì)胞生長(zhǎng)。在甲狀旁腺中，1,25(OH)2D參與了對(duì)PTH基因轉(zhuǎn)錄的抑制、VDR濃度的調(diào)節(jié)以及甲狀旁腺對(duì)鈣的反應(yīng)。維生素D缺乏和高血壓之間的相關(guān)性可能是由于1,25(OH)2D作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的負(fù)面內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑的作用。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，VDR敲除的小鼠經(jīng)歷了高水平的腎素表達(dá)和血管緊張素的產(chǎn)生，導(dǎo)致高血壓。
除了VDR參與這些生物過(guò)程外，VDR還需要β-catenin輔助誘導(dǎo)成年表皮的毛囊形成。Palmer等人在用4-羥基-他莫西芬（4OHT）誘導(dǎo)形式的穩(wěn)定β-catenin在角蛋白14啟動(dòng)子（K14ΔNβ- cateninER）控制下構(gòu)建的轉(zhuǎn)基因小鼠中證明，維生素D類似物可抑制β-catenin誘導(dǎo)的毛囊腫瘤形成。圖2，A-C比較了維生素D類似物處理和未處理小鼠的尾部，以及野生型和K14ΔNβ-cateninER轉(zhuǎn)基因小鼠的染色尾部切片。Palmer等人，也報(bào)道了在沒(méi)有VDR的情況下，β-catenin會(huì)誘發(fā)人類腫瘤，其特征是浸潤(rùn)性基底細(xì)胞癌。圖2，D和E顯示了用β-catenin和VDR標(biāo)記的trichofoluloma和基底細(xì)胞癌的人類皮膚切片。實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，VDR是Wnt途徑的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)器，促進(jìn)毛囊分化并調(diào)節(jié)Wnt誘導(dǎo)的腫瘤形成。這項(xiàng)調(diào)查是最近研究的一個(gè)例子，使人們更深入地了解維生素D參與癌癥相關(guān)機(jī)制。
研究表明，維生素D的缺乏與結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和其他破壞性的癌癥類型有關(guān)。據(jù)稱，將人口的平均循環(huán)25(OH)D水平提高到約50ng/mL，每年可預(yù)防約58,000例乳腺癌和約49,000例結(jié)腸直腸癌。然而，由于有效的治療水平可能會(huì)產(chǎn)生高鈣血癥，所以上限的劑量限制是至關(guān)重要的。這些信息是基于觀察性研究與隨機(jī)試驗(yàn)相結(jié)合的結(jié)果。預(yù)防癌癥的維生素D指南側(cè)重于25(OH)D的水平，而不是血液中的1,25(OH)2D，因?yàn)?,25(OH)2D的產(chǎn)生是由腎臟嚴(yán)格控制的。
通過(guò)陽(yáng)光照射或飲食攝入增強(qiáng)的維生素D水平不會(huì)導(dǎo)致1,25(OH)2D產(chǎn)生的可測(cè)量的增加，但確實(shí)會(huì)導(dǎo)致25(OH)D濃度的可測(cè)量的增加。腎臟不是25(OH)D羥化的唯一位置；多種組織，包括皮膚、乳房、結(jié)腸、肺和大腦都有將25(OH)D代謝為1,25(OH)2D的能力。有人認(rèn)為，提高血液中的25(OH)D水平可提供足夠的25(OH)D底物，使各種組織類型能夠利用本地合成的1,25(OH)2D來(lái)保護(hù)細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)和成熟以及惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。
細(xì)胞生長(zhǎng)和成熟控制可能歸因于維生素D的抗血管生成特性。Mantell等人顯示，對(duì) "激活的 "內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行1,25(OH)2D處理可明顯抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞萌發(fā)和延伸，這是血管生成過(guò)程的一個(gè)必要階段。另一項(xiàng)體內(nèi)研究顯示，1,25(OH)2D處理產(chǎn)生的腫瘤比沒(méi)有1,25(OH)2D處理的小鼠形成的腫瘤的血管化程度低。
以前關(guān)于維生素D和癌癥的研究結(jié)果導(dǎo)致了一個(gè)新的癌癥病因?qū)W模型的產(chǎn)生，被稱為DINOMIT（分離、啟動(dòng)、自然選擇、過(guò)度生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、內(nèi)卷和過(guò)渡）。該模型描述了細(xì)胞之間的交流喪失是癌癥發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力。這個(gè)新模型與致癌性和癌癥干細(xì)胞模型有很大的不同。加州大學(xué)舊金山分校的塞德里克-加蘭說(shuō)："在這個(gè)新模型中，我們提出這種損失可能在癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)樗茐牧藢?duì)健康細(xì)胞周轉(zhuǎn)至關(guān)重要的細(xì)胞之間的溝通，使更具侵略性的癌細(xì)胞得以接管。" 當(dāng)有足夠的維生素D水平時(shí)，細(xì)胞會(huì)粘附、交流，并作為成熟的上皮細(xì)胞行事，但如果維生素水平不足，它們可能會(huì)失去粘性，同時(shí)失去作為分化細(xì)胞的身份，并恢復(fù)到干細(xì)胞的狀態(tài)。加蘭進(jìn)一步指出，"維生素D可能通過(guò)重建具有完整維生素D受體的惡性腫瘤的細(xì)胞間連接來(lái)阻止癌癥過(guò)程的第一階段"。
盡管DINOMIT模型和本文介紹的其他科學(xué)報(bào)告為維生素D的有益價(jià)值提供了有力的解釋，但還需要更多的研究和長(zhǎng)期的臨床研究來(lái)充分了解維生素D對(duì)人類疾病預(yù)防的影響。
參考文獻(xiàn)
1.GARLAND CF, GARLAND FC. 1980. Do Sunlight and Vitamin D Reduce the Likelihood of Colon Cancer?. Int J Epidemiol. 9(3):227-231. https://doi.org/10.1093/ije/9.3.227
2.Holick MF. 2005. The Vitamin D Epidemic and its Health Consequences. 135(11):2739S-2748S. https://doi.org/10.1093/jn/135.11.2739s
3.Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. 2007. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer. 7(9):684-700. https://doi.org/10.1038/nrc2196
4.Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. 2005. Vitamin D. American Journal of Physiology-Renal Physiology. 289(1):F8-F28. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00336.2004
5.Pálmer HG, Anjos-Afonso F, Carmeliet G, Takeda H, Watt FM. The Vitamin D Receptor Is a Wnt Effector that Controls Hair Follicle Differentiation and Specifies Tumor Type in Adult Epidermis. PLoS ONE. 3(1):e1483. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0001483
6.Mantell DJ. 2000. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. et al., Circ. Res.. 87, 214-220
7.Garland CF, Gorham ED, Mohr SB, Garland FC. 2009. Vitamin D for Cancer Prevention: Global Perspective. Annals of Epidemiology. 19(7):468-483. https://doi.org/10.1016/j.annepidem.2009.03.021
8.2009, May 26. University of California - San Diego. New Model Of Cancer Development: Low Vitamin D Levels May Have Role. ScienceDaily.
維生素D相關(guān)產(chǎn)品